Nel Regno di Napoli l’archidiocesi di Napoli ebbe il suo seminario il 1 gennaio 1568, ad opera dell’arcivescovo Mario Carafa, che acquistò con denaro suo alcuni edifici costruiti a ridosso della cattedrale (l’attuale sede dell’Archivio Storico Ecclesiastico). Durante il XVII secolo si deve rilevare anche per il Seminario di Napoli il fenomeno più generale di una non brillante vita dell’istituto, afflitto da un lato da ristrettezze economiche, dall’altro da non ben chiari piani formativi.
Il ‘700 è il secolo d’oro, nel quale il seminario napoletano educò prelati e degni ecclesiastici (ne fu allievo esterno anche Alfonso Maria de Liguori). Le alterne vicende politiche dell’800, pur compromettendone più volte l’esistenza, non arrecarono grave danno all’istituto, specie quando in seguito alla soppressione delle facoltà teologiche presso le università statali (16 febbraio 1861), esso divenne l’unico depositario e fruitore della tradizione teologica napoletana.
Nei primi decenni del ‘900 la vecchia struttura era divenuta ormai angusta, al punto da indurre il cardinale Alfredo Ildefonso Schuster in visita a Napoli a suggerire la costruzione di una nuova sede. Il cardinale Alessio Ascalesi, condividendone la necessità, si mise all’opera, dapprima ottenendo il permesso da Pio XI nel 1926, poi mobilitando l’intera archidiocesi per far fronte all’impresa.
Nel 1930 si poté dare avvio alla costruzione del nuovo seminario, edificio imponente nella sua struttura che domina con la reggia il poggio di Capodimonte. L’ingegner Tirone, che lo progettò, intese, infatti, richiamarsi al palazzo reale e, su suggerimento dello stesso Pio XI, fu ricavato un ampio terrazzo ad emiciclo, che prospetta un suggestivo panorama sulla città e sul golfo di Napoli.
Per ovviare alle enormi spese il cardinale fece appello alla generosità del clero e del popolo della diocesi napoletana e provvidenzialmente le copiose offerte coprirono l’intero onere.
Il 29 giugno 1934 con sua viva soddisfazione, il benemerito presule inaugurò la nuova struttura.
Una lapide e un busto marmoreo ricordano il suo zelo e la sua opera a chiunque varca la soglia del seminario a lui intitolato . Al centro dell’ampio cortile egli fece collocare la statua della Vergine Immacolata, opera seicentesca di Cosimo Fanzaga, sulla cui base fu composta da monsignor Michele Autore la seguente scritta:

TE CUSTODEM POSUIT VIGILANTEM,
MATER VIRGO IMMACOLATA,
UT TRAHERES POST TE
ALEXIUS ASCALESI
S.R.E. CARD. ARCHIEP. NEAP.
VI IDUS DECEMBRES AN MCMXXXV

Il principe ereditario Umberto II di Savoia donò in quell’occasione una pregevole tela dell’Immacolata, un tempo collocata nella cappella maggiore del seminario e ora posta nella restante sala della Trasfigurazione.
L’attuale struttura è stata ampliata e rimaneggiata negli anni ’50 e nel 1969, per renderla più idonea alle nuove esigenze.
Nel 1973, in seguito alla costruzione della sua nuova sede, la Facoltà Teologica, fin ad allora presso il seminario, fu da esso scorporata. Ciò comportò per l’istituto la perdita dell’antica e grande biblioteca, trasferita presso la facoltà, formatasi nel corso dei secoli grazie ad illustri donazioni. Da allora furono raccolti nuovamente fondi librari ad uso dei seminaristi, per cui oggi si è giunti a costruire una nuova biblioteca, che conta a un dipresso 5000 volumi, intitolata a monsignor Armando Squillace. A questa si è aggiunta un’altra sezione costituita dalla donazione delle rispettive biblioteche personali dei compianti Mons. Luigi Pignatiello e Mons. Luigi Fatica.
In seguito al sisma del 1980 il seminario accolse un numero cospicuo di tele e tavole di scuola napoletana dei XVII - XIX, provenienti da chiese e cappelle distrutte o rovinate. Nel 2001 altre tele sono state consegnate dalla Soprintendenza al Seminario, abbellendo così il corridoio antistante alla Cappella Maggiore.
Nella cappella maggiore sono collocate pregevolissime statue marmoree rinascimentali (primo quarto del Cinquecento), raffiguranti la Vergine col Bambino e san Benedetto da Norcia, opere di Girolamo Santacroce, provenienti dalla chiesa di S. Maria a Cappella Vecchi. Nell’anno 1997 è stata realizzata una nuova cappella per la celebrazione dell’Eucaristia di gruppo e per l’adorazione eucaristica. Essa, progettata dal compianto architetto Maria Teresa Giuliani, porta il nome di “Giubileo 2000”. E’ stata benedetta dal cardinale Michele Giordano il 13 maggio 1997.
Il cardinale Michele Giordano ha provveduto ad ampliare e a ristrutturare il seminario. Nell’anno 2000 è stato ristrutturato un appartamento per accogliere la nuova comunità di Suore Guadalupane de La Sale.
Evento memorabile della storia del seminario arcivescovile è certamente la visita e la permanenza del Santo Padre Giovanni Paolo II, che vi risiedette nei giorni 9 – 11 novembre 1990.